Аннотация:
Тамоксифен - селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (ER), препарат выбора при эндокринотерапии ER-позитивного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в пременопаузе, а также в постклимактерическом периоде. Тамоксифен является пролекарством и метаболизируется в более активные формы при участии ферментов цитохрома P450 (CYP): CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 и CYP2C19. Гены CYP являются полиморфными, поэтому среди пациенток наблюдаются различия в метаболизме тамоксифена, способствующие изменению концентрации метаболитов в сыворотке и, возможно, влияющие на эффективность терапии РМЖ. В данной статье представлены два клинических случая, описывающих пациенток c люминальным A РМЖ, с похожими прогностическими характеристиками, но имеющих разную переносимость терапии тамоксифеном. Было проведено анкетирование, затем у пациенток были взяты образцы буккального эпителия для генетического анализа мутаций генов CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP3A4*17, CYP2C9*2,3, CYP2C19*2,3 и ABCB1 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. У пациентки А. идентифицированы клинически значимые мутации генов CYP2D6(*1/*4), CYP3A5(*3/*3) и CYP2С9(*2/*3), у пациентки Б. ни один из изучаемых полиморфизмов обнаружен не был. В течение 1 мес после начала эндокринотерапии тамоксифеном пациентка Б. отметила появление ярко выраженных побочных эффектов (боли в костях разной локализации, слабость, головокружения, умеренные приливы, ночная потливость и др.), которые значительно снижали качество жизни, что потребовало через 3 мес смены препарата. Пациентка А. принимает тамоксифен в течение 19 мес, изменения общего состояния не отмечает. В данной статье также представлен анализ мировой литературы о клинической значимости различных генетических вариантов CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9, выдвинута гипотеза о роли этих полиморфизмов в возможности развития побочных эффектов при терапии тамоксифеном и описаны возможные пути преодоления проблемы резистентности. Важно, что с привлечением генетического исследования в рутинную клиническую практику появится возможность более эффективного назначения лекарственных препаратов, в том числе и тамоксифена, а при оценке противопоказаний речь будет идти не только о наличии/отсутствии клинических предикторов, но и об оценке фармакогенетического профиля пациента.
Tamoxifen is the selective modulator of estrogen receptors. Nowadays, it is widely used for treatment of premenopausal women with ER(+) breast cancer likewise for postmenopausal women with treatment contraindications to aromatase inhibitors. Tamoxifen is a prodrug which is metabolized by cytochrome P450 (CYP): CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 to active metabolites. There is high variability in the CYP genes therefore differences in tamoxifen metabolism, tamoxifen individual response and efficacy are observed among patients. This article presents two clinical case reports. Both patients have breast cancer luminal A subtype, similar prognosis and are administered tamoxifen but they have diverse clinical effects. Patients responded to the survey questionnaire, then samples of buccal epithelium were taken for genetic analysis of CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP3A4*17, CYP2C9*2,3, CYP2C19*2,3, ABCB1 gene mutations by use of real time PCR. In patient A samples were detected significant mutations in CYP2D6 (*1/*4), CYP3A5 (*3/*3) и CYP2С9 (*2/*3), but there were no mutations detected in patient B. It is interesting that patient B has had prominent tamoxifen adverse effects, such as flushes, ostealgia, faintness, after 1 month of tamoxifen therapy. Patient A has taken tamoxifen for 19 months without any adverse effects. Also there is a review in this article about clinical value of different CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 polymorphisms. Additionally, we make a suggestion about the role of polymorphisms in tamoxifen adverse effects and the way of solution for problems of tamoxifen resistance. We suppose that routine genetic study before tamoxifen administration would help to predict individual intolerance and increase the efficacy of treatment. Савельева М.И. Марина Ивановна ДПО «РМАНПО»
Дудина И.А. Ирина Александровна Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ
Захаренкова Ю.С. Юлия Сергеевна Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ
Игнатова А.К. Анна Константиновна «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
Рыжикова К.А. Кристина Анатольевна ДПО «РМАНПО»
Созаева Ж.А. Жаннет Алимовна ДПО «РМАНПО»
Кудлай Д.А. Дмитрий Анатольевич ГНЦ Институт иммунологии
Перфильева О.М. Оксана Михайловна ДПО «РМАНПО»
Поддубная И.В. Ирина Владимировна
ДПО «РМАНПО»
State government-financed educational institution of postgraduate professional education «Russian Medical Academy of Continuing Medical Education»
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
«Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
ГНЦ Институт иммунологии
State Scientific Centre Institute of Immunology
ДПО РМАНПО на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»
Savelyeva M.I. Marina I State government-financed educational institution of postgraduate professional education «Russian Medical Academy of Continuing Medical Education»
Dudina I.A. Irina A I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Zaharenkova J.S. Juliya S I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Ignatova A.K. Anna K
Ryzhikova K.A. Kristina A State government-financed educational institution of postgraduate professional education «Russian Medical Academy of Continuing Medical Education»
Sozaeva Z.A. Zhannet A State government-financed educational institution of postgraduate professional education «Russian Medical Academy of Continuing Medical Education»
Kudlay D.A. Dmitriy A State Scientific Centre Institute of Immunology
Perfileva O.M. Oksana M State government-financed educational institution of postgraduate professional education «Russian Medical Academy of Continuing Medical Education»
Poddubnaya I.V. Irina V
Opportunities of the pharmacogenetic approach to personalized tamoxifen breast cancer therapy: case reports eng
Возможности фармакогенетического подхода к персонализированной терапии рака молочной железы тамоксифеном: описание клинических случаев
Текст визуальный электронный
Современная онкология
LLC Obyedinennaya Redaktsiya
Т. 21, № 1 С. 24-30
2019
рак молочной железы
breast cancer
тамоксифен
tamoxifen
фармакогенетика
pharmacogenetics
цитохромы
cytochrome
полиморфизм
polymorphism
Статья
Тамоксифен - селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (ER), препарат выбора при эндокринотерапии ER-позитивного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в пременопаузе, а также в постклимактерическом периоде. Тамоксифен является пролекарством и метаболизируется в более активные формы при участии ферментов цитохрома P450 (CYP): CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 и CYP2C19. Гены CYP являются полиморфными, поэтому среди пациенток наблюдаются различия в метаболизме тамоксифена, способствующие изменению концентрации метаболитов в сыворотке и, возможно, влияющие на эффективность терапии РМЖ. В данной статье представлены два клинических случая, описывающих пациенток c люминальным A РМЖ, с похожими прогностическими характеристиками, но имеющих разную переносимость терапии тамоксифеном. Было проведено анкетирование, затем у пациенток были взяты образцы буккального эпителия для генетического анализа мутаций генов CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP3A4*17, CYP2C9*2,3, CYP2C19*2,3 и ABCB1 методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. У пациентки А. идентифицированы клинически значимые мутации генов CYP2D6(*1/*4), CYP3A5(*3/*3) и CYP2С9(*2/*3), у пациентки Б. ни один из изучаемых полиморфизмов обнаружен не был. В течение 1 мес после начала эндокринотерапии тамоксифеном пациентка Б. отметила появление ярко выраженных побочных эффектов (боли в костях разной локализации, слабость, головокружения, умеренные приливы, ночная потливость и др.), которые значительно снижали качество жизни, что потребовало через 3 мес смены препарата. Пациентка А. принимает тамоксифен в течение 19 мес, изменения общего состояния не отмечает. В данной статье также представлен анализ мировой литературы о клинической значимости различных генетических вариантов CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9, выдвинута гипотеза о роли этих полиморфизмов в возможности развития побочных эффектов при терапии тамоксифеном и описаны возможные пути преодоления проблемы резистентности. Важно, что с привлечением генетического исследования в рутинную клиническую практику появится возможность более эффективного назначения лекарственных препаратов, в том числе и тамоксифена, а при оценке противопоказаний речь будет идти не только о наличии/отсутствии клинических предикторов, но и об оценке фармакогенетического профиля пациента.
Tamoxifen is the selective modulator of estrogen receptors. Nowadays, it is widely used for treatment of premenopausal women with ER(+) breast cancer likewise for postmenopausal women with treatment contraindications to aromatase inhibitors. Tamoxifen is a prodrug which is metabolized by cytochrome P450 (CYP): CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 to active metabolites. There is high variability in the CYP genes therefore differences in tamoxifen metabolism, tamoxifen individual response and efficacy are observed among patients. This article presents two clinical case reports. Both patients have breast cancer luminal A subtype, similar prognosis and are administered tamoxifen but they have diverse clinical effects. Patients responded to the survey questionnaire, then samples of buccal epithelium were taken for genetic analysis of CYP2D6*4, CYP3A5*3, CYP3A4*17, CYP2C9*2,3, CYP2C19*2,3, ABCB1 gene mutations by use of real time PCR. In patient A samples were detected significant mutations in CYP2D6 (*1/*4), CYP3A5 (*3/*3) и CYP2С9 (*2/*3), but there were no mutations detected in patient B. It is interesting that patient B has had prominent tamoxifen adverse effects, such as flushes, ostealgia, faintness, after 1 month of tamoxifen therapy. Patient A has taken tamoxifen for 19 months without any adverse effects. Also there is a review in this article about clinical value of different CYP2D6, CYP3A5, CYP2C9 polymorphisms. Additionally, we make a suggestion about the role of polymorphisms in tamoxifen adverse effects and the way of solution for problems of tamoxifen resistance. We suppose that routine genetic study before tamoxifen administration would help to predict individual intolerance and increase the efficacy of treatment.