Аннотация:
<strong>Цель</strong>. Оценить роль полиморфных вариантов генов свертывающей системы крови (<em>F2</em>, <em>F5</em>, <em>F7</em>, <em>F13</em>, <em>FGB</em>, <em>ITGA2</em>, <em>ITGB3</em>, <em>PAI-1</em>) в развитии инфаркта миокарда у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации.
<strong>Материалы и методы</strong>. В исследование включены 143 пациента с опухолями торакоабдоминальной локализации, оперированные в онкологическом отделении хирургических методов лечения №11 (торакальной онкологии) торакоабдоминального отдела ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в 20182019 гг. Исследуемую группу (n=62) составили пациенты с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе или в периоперационном периоде. В контрольную группу (n=81) включены больные, у которых отсутствовали тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, в том числе в семейном анамнезе. Молекулярно-генетическое исследование с целью определения полиморфизмов генов свертывающей системы крови провели в лаборатории клинической онкогенетики ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с использованием реагентов Кардиогенетика Тромбофилия (ООО ДНК-Технология, Россия, РУ №ФСР 2010/08414 от 22.11.2016). Оценку статистической достоверности полученных результатов произвели по t-критерию Стьюдента.
<strong>Результаты</strong>. В исследуемой группе в 90,3[%] (n=56) наблюдений определялся полиморфизм -675 5G4G гена <em>PAI-1</em> (SERPINE 1, ингибитор активатора плазминогена), ассоциированный со снижением активности фибринолитической системы и увеличением риска тромбообразования. В контрольной группе данная мутация отмечена статистически значимо реже в 67,9[%] (n=55) случаев (<em>р</em>0,001). В группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда, полиморфизм 807 СT гена <em>ITGA2</em> (интегрин а2), ответственный за агрегацию тромбоцитов, выявлен в 66,1[%] (n=41) по сравнению с 19,8[%] (n=16) в контрольной группе (<em>р</em>0,0001). Полиморфизм 1565 TC гена <em>ITGB3</em> (тромбоцитарный рецептор фибриногена), отвечающий за фибринoгенвызванную агрегацию тромбоцитов, отмечен в 25,8[%] (n=16) наблюдений в группе пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и в 12,4[%] (n=10) случаев в группе пациентов без сопутствующей тяжелой сердечно-сосудистой патологии (<em>р</em>0,05). У 48,4[%] (n=30) пациентов исследуемой группы также зарегистрированы генетические нарушения со стороны гена <em>FGB</em> (фибриноген, миссенс-мутация -455GA), следствием которых является развитие дисфибриногенемии, приводящей к повышенной тромбогенности крови; в контрольной группе данная мутация встречалась в 2 раза реже 25,9[%] (n=21) случаев (<em>р</em>0,01). Полиморфизм 1691 GA гена <em>F5</em> (коагуляционный фактор V, фактор Лейдена), считающийся одним из наиболее значимых факторов генетического риска тромбозов у европеоидов, в нашем исследовании выявлен в 4,8[%] (n=3) случаев в исследуемой группе, в то время как в контрольной группе данная мутация не встречалась. Полиморфизм 20210 GA гена <em>F2</em> (коагуляционный фактор II протромбин), являющийся ключевым белком каскада коагуляции, ассоциированный с повышенным уровнем протромбина в крови, среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, отмечен в 3,2[%] (n=2), в контрольной группе носительство этого полиморфизма не найдено ни в одном случае. Также отмечены нарушения в генах, способствующих гипокоагуляции. Среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, полиморфизм 10976 GA гена <em>F7</em> (коагуляционный фактор VII) выявлен в 17,7[%] (n=11) случаев, полиморфизм 103 GT гена <em>F13</em> (коагуляционный фактор XIII) в 41,9[%] (n=26) наблюдений. У пациентов контрольной группы эти генетические аберрации встречались: в 18,5[%] (n=15) случаев мутация в гене <em>F7</em> (<em>p</em>0,05) и в 45,7[%] (n=37) в гене <em>F13</em> (<em>р</em>0,05) соответственно.
<strong>Заключение</strong>. На основании полученных результатов молекулярно-генетического исследования факторов, ассоциированных с тромбогенным риском, выявлена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфизмов генов, вовлеченных в процесс тромбообразования (полиморфизмы: -455 GA гена <em>FGB</em>, 807 СT гена <em>ITGA2</em>, 1565 TC гена <em>ITGB3</em>, -675 5G4G гена <em>PAI-1</em>) у пациентов с опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с больными без тяжелых сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Частота встречаемости полиморфизма 1691 GA гена <em>F5</em>, одного из наиболее значимых факторов генетического риска тромбоза, достигла 4,8[%]. Полученные данные по использованию молекулярно-генетических маркеров тромбофилии у больных со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации позволяют выделить группу пациентов с высоким риском развития периоперационного инфаркта миокарда и предпринять дополнительные меры профилактики и лечения тромботических осложнений у данной категории больных.
<p><strong>Aim</strong>. To evaluate the role of polymorphic variants of blood coagulation genes (<em>F2</em>, <em>F5</em>, <em>F7</em>, <em>F13</em>, <em>FGB</em>, <em>ITGA2</em>, <em>ITGB3</em>, <em>PAI-1</em>) in the development of myocardial infarction in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization.</p>
<p><strong>Materials and methods</strong>. The study included 143 patients with thoracoabdominal tumors operated in the oncological Department of surgical methods of treatment No.11 (thoracic Oncology) of the thoracoabdominal Department of the Blokhin National Medical Research Center of Oncology in 20182019. The study group (n=62) consisted of patients with a history of myocardial infarction or in the perioperative period. The control group (n=81) included patients who did not have severe concomitant cardiovascular diseases, including a family history. Molecular genetic study to determine the gene polymorphisms of blood coagulation were performed in the laboratory of clinical oncogenetic of the Blokhin National Medical Research Center of Oncology with use of reagents Cardiogenetic Thrombophilia (LLC DNA-Technology, Russia, RU No. FSR 2010/08414 from 22.11.2016).</p>
<p><strong>Results</strong>. In the study group, 90.3[%] (n=56) of cases showed polymorphism -675 5G4G of the <em>PAI-1</em> gene (SERPINE1, a plasminogen activator inhibitor) associated with a decrease in the activity of the fibrinolytic system and an increased risk of thrombosis. In the control group, this mutation was observed significantly less frequently in 67.9[%] (n=55) of cases (<em>p</em>0.001). In the group of patients with myocardial infarction, polymorphism 807 CT of the <em>ITGA2</em> (integrin a2) gene responsible for platelet aggregation was detected in 66.1[%] (n=41) compared to 19.8[%] (n=16) in the control group (<em>p</em>0.0001). Polymorphism 1565 TC of the <em>ITGB3</em> gene (platelet-derived fibrinogen receptor) responsible for fibrinogen-induced platelet aggregation was observed in 25.8[%] (n=16) of cases in the group of patients with myocardial infarction and in 12.4[%] (n=10) of cases in the group of patients without concomitant severe cardiovascular pathology (<em>p</em>0.05). In 48.4[%] (n=30) of patients of the study group, genetic disorders of the <em>FGB</em> gene (fibrinogen, missense mutation -455GA) were also registered, which resulted in the development of dysfibrinogenemia, leading to increased blood thrombogenicity; in the control group, this mutation was 2 times less common 25.9[%] (n=21) of cases (<em>p</em>0.01). Polymorphism 1691 GA of the <em>F5</em> gene (coagulation factor V, Leiden factor), which is considered one of the most significant genetic risk factors for thrombosis in Caucasians, was detected in 4.8[%] (n=3) of cases in the study group, while this mutation was not found in the control group. Polymorphism 20210 GA of the <em>F2</em> gene (coagulation factor II prothrombin), which is a key protein of the coagulation cascade associated with increased blood levels of prothrombin, was observed in 3.2[%] (n=2) of patients after myocardial infarction; in the control group, the carrier of this polymorphism was not found in any case. Disorders in the genes that promote hypocoagulation were also noted. Among patients who had a myocardial infarction, polymorphism 10976 GA of the <em>F7</em> gene (coagulation factor VII) was detected in 17.7[%] (n=11) of cases, polymorphism 103 GT of the <em>F13</em> gene (coagulation factor XIII) in 41.9[%] (n=26) of cases. In patients of the control group, these genetic aberrations were found: in 18.5[%] (n=15) of cases a mutation in the <em>F7</em> gene (<em>p</em>0.05) and in 45.7[%] (n=37) in the <em>F13</em> gene (<em>p</em>0.05), respectively.</p>
<p><strong>Conclusion</strong>. Based on the results of a molecular genetic study of factors associated with thrombogenic risk, a statistically significant difference in the frequency of occurrence of polymorphisms of genes involved in the process of thrombosis (polymorphisms: -455 GA of the <em>FGB</em> gene, 807 CT of the <em>ITGA2</em> gene, 1565 TC of the <em>ITGB3</em> gene, -675 5G4G of the <em>PAI-1</em> gene) in patients who had a myocardial infarction, compared with patients without severe concomitant cardiovascular diseases. The frequency of 1691 GA polymorphism of the <em>F5</em> gene, one of the most significant genetic risk factors for thrombosis, reached 4.8[%]. The obtained data on the use of molecular genetic markers of thrombophilia in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization allow us to identify a group of patients with a high risk of developing perioperative myocardial infarction and take additional measures for the prevention and treatment of thrombotic complications.</p> Королева А.А. Анна Анатольевна «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Герасимов С.С. Сергей Семенович «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Кононец П.В. Павел Вячеславович «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Любченко Л.Н. Людмила Николаевна «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет); Национальный медицинский исследовательский радиологический центр
«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Национальный медицинский исследовательский радиологический центр
National Medical Research Radiological Centre
Korolyova A.A. Anna A. N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Gerasimov S.S. Sergey S. N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Kononets P.V. Pavel V. N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Lyubchenko L.N. Ludmila N. N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); National Medical Research Radiological Centre
Gene polymorphisms role of blood coagulation in myocardial infarction development in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization eng
Роль полиморфизмов генов свертывающей системы крови в развитии инфаркта миокарда у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации
Текст визуальный электронный
Современная онкология
LLC Obyedinennaya Redaktsiya
Т. 22, № 4 С. 66-70
2020
полиморфизм генов
gene polymorphism
тромбофилия
thrombophilia
инфаркт миокарда
myocardial infarction
система гемостаза
hemostasis system
молекулярно-генетические маркеры
molecular genetic markers
Статья
<strong>Цель</strong>. Оценить роль полиморфных вариантов генов свертывающей системы крови (<em>F2</em>, <em>F5</em>, <em>F7</em>, <em>F13</em>, <em>FGB</em>, <em>ITGA2</em>, <em>ITGB3</em>, <em>PAI-1</em>) в развитии инфаркта миокарда у пациентов со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации.
<strong>Материалы и методы</strong>. В исследование включены 143 пациента с опухолями торакоабдоминальной локализации, оперированные в онкологическом отделении хирургических методов лечения №11 (торакальной онкологии) торакоабдоминального отдела ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в 20182019 гг. Исследуемую группу (n=62) составили пациенты с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе или в периоперационном периоде. В контрольную группу (n=81) включены больные, у которых отсутствовали тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, в том числе в семейном анамнезе. Молекулярно-генетическое исследование с целью определения полиморфизмов генов свертывающей системы крови провели в лаборатории клинической онкогенетики ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с использованием реагентов Кардиогенетика Тромбофилия (ООО ДНК-Технология, Россия, РУ №ФСР 2010/08414 от 22.11.2016). Оценку статистической достоверности полученных результатов произвели по t-критерию Стьюдента.
<strong>Результаты</strong>. В исследуемой группе в 90,3[%] (n=56) наблюдений определялся полиморфизм -675 5G4G гена <em>PAI-1</em> (SERPINE 1, ингибитор активатора плазминогена), ассоциированный со снижением активности фибринолитической системы и увеличением риска тромбообразования. В контрольной группе данная мутация отмечена статистически значимо реже в 67,9[%] (n=55) случаев (<em>р</em>0,001). В группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда, полиморфизм 807 СT гена <em>ITGA2</em> (интегрин а2), ответственный за агрегацию тромбоцитов, выявлен в 66,1[%] (n=41) по сравнению с 19,8[%] (n=16) в контрольной группе (<em>р</em>0,0001). Полиморфизм 1565 TC гена <em>ITGB3</em> (тромбоцитарный рецептор фибриногена), отвечающий за фибринoгенвызванную агрегацию тромбоцитов, отмечен в 25,8[%] (n=16) наблюдений в группе пациентов с перенесенным инфарктом миокарда и в 12,4[%] (n=10) случаев в группе пациентов без сопутствующей тяжелой сердечно-сосудистой патологии (<em>р</em>0,05). У 48,4[%] (n=30) пациентов исследуемой группы также зарегистрированы генетические нарушения со стороны гена <em>FGB</em> (фибриноген, миссенс-мутация -455GA), следствием которых является развитие дисфибриногенемии, приводящей к повышенной тромбогенности крови; в контрольной группе данная мутация встречалась в 2 раза реже 25,9[%] (n=21) случаев (<em>р</em>0,01). Полиморфизм 1691 GA гена <em>F5</em> (коагуляционный фактор V, фактор Лейдена), считающийся одним из наиболее значимых факторов генетического риска тромбозов у европеоидов, в нашем исследовании выявлен в 4,8[%] (n=3) случаев в исследуемой группе, в то время как в контрольной группе данная мутация не встречалась. Полиморфизм 20210 GA гена <em>F2</em> (коагуляционный фактор II протромбин), являющийся ключевым белком каскада коагуляции, ассоциированный с повышенным уровнем протромбина в крови, среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, отмечен в 3,2[%] (n=2), в контрольной группе носительство этого полиморфизма не найдено ни в одном случае. Также отмечены нарушения в генах, способствующих гипокоагуляции. Среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, полиморфизм 10976 GA гена <em>F7</em> (коагуляционный фактор VII) выявлен в 17,7[%] (n=11) случаев, полиморфизм 103 GT гена <em>F13</em> (коагуляционный фактор XIII) в 41,9[%] (n=26) наблюдений. У пациентов контрольной группы эти генетические аберрации встречались: в 18,5[%] (n=15) случаев мутация в гене <em>F7</em> (<em>p</em>0,05) и в 45,7[%] (n=37) в гене <em>F13</em> (<em>р</em>0,05) соответственно.
<strong>Заключение</strong>. На основании полученных результатов молекулярно-генетического исследования факторов, ассоциированных с тромбогенным риском, выявлена статистически достоверная разница в частоте встречаемости полиморфизмов генов, вовлеченных в процесс тромбообразования (полиморфизмы: -455 GA гена <em>FGB</em>, 807 СT гена <em>ITGA2</em>, 1565 TC гена <em>ITGB3</em>, -675 5G4G гена <em>PAI-1</em>) у пациентов с опухолями торакоабдоминальной локализации, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с больными без тяжелых сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Частота встречаемости полиморфизма 1691 GA гена <em>F5</em>, одного из наиболее значимых факторов генетического риска тромбоза, достигла 4,8[%]. Полученные данные по использованию молекулярно-генетических маркеров тромбофилии у больных со злокачественными опухолями торакоабдоминальной локализации позволяют выделить группу пациентов с высоким риском развития периоперационного инфаркта миокарда и предпринять дополнительные меры профилактики и лечения тромботических осложнений у данной категории больных.
<p><strong>Aim</strong>. To evaluate the role of polymorphic variants of blood coagulation genes (<em>F2</em>, <em>F5</em>, <em>F7</em>, <em>F13</em>, <em>FGB</em>, <em>ITGA2</em>, <em>ITGB3</em>, <em>PAI-1</em>) in the development of myocardial infarction in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization.</p>
<p><strong>Materials and methods</strong>. The study included 143 patients with thoracoabdominal tumors operated in the oncological Department of surgical methods of treatment No.11 (thoracic Oncology) of the thoracoabdominal Department of the Blokhin National Medical Research Center of Oncology in 20182019. The study group (n=62) consisted of patients with a history of myocardial infarction or in the perioperative period. The control group (n=81) included patients who did not have severe concomitant cardiovascular diseases, including a family history. Molecular genetic study to determine the gene polymorphisms of blood coagulation were performed in the laboratory of clinical oncogenetic of the Blokhin National Medical Research Center of Oncology with use of reagents Cardiogenetic Thrombophilia (LLC DNA-Technology, Russia, RU No. FSR 2010/08414 from 22.11.2016).</p>
<p><strong>Results</strong>. In the study group, 90.3[%] (n=56) of cases showed polymorphism -675 5G4G of the <em>PAI-1</em> gene (SERPINE1, a plasminogen activator inhibitor) associated with a decrease in the activity of the fibrinolytic system and an increased risk of thrombosis. In the control group, this mutation was observed significantly less frequently in 67.9[%] (n=55) of cases (<em>p</em>0.001). In the group of patients with myocardial infarction, polymorphism 807 CT of the <em>ITGA2</em> (integrin a2) gene responsible for platelet aggregation was detected in 66.1[%] (n=41) compared to 19.8[%] (n=16) in the control group (<em>p</em>0.0001). Polymorphism 1565 TC of the <em>ITGB3</em> gene (platelet-derived fibrinogen receptor) responsible for fibrinogen-induced platelet aggregation was observed in 25.8[%] (n=16) of cases in the group of patients with myocardial infarction and in 12.4[%] (n=10) of cases in the group of patients without concomitant severe cardiovascular pathology (<em>p</em>0.05). In 48.4[%] (n=30) of patients of the study group, genetic disorders of the <em>FGB</em> gene (fibrinogen, missense mutation -455GA) were also registered, which resulted in the development of dysfibrinogenemia, leading to increased blood thrombogenicity; in the control group, this mutation was 2 times less common 25.9[%] (n=21) of cases (<em>p</em>0.01). Polymorphism 1691 GA of the <em>F5</em> gene (coagulation factor V, Leiden factor), which is considered one of the most significant genetic risk factors for thrombosis in Caucasians, was detected in 4.8[%] (n=3) of cases in the study group, while this mutation was not found in the control group. Polymorphism 20210 GA of the <em>F2</em> gene (coagulation factor II prothrombin), which is a key protein of the coagulation cascade associated with increased blood levels of prothrombin, was observed in 3.2[%] (n=2) of patients after myocardial infarction; in the control group, the carrier of this polymorphism was not found in any case. Disorders in the genes that promote hypocoagulation were also noted. Among patients who had a myocardial infarction, polymorphism 10976 GA of the <em>F7</em> gene (coagulation factor VII) was detected in 17.7[%] (n=11) of cases, polymorphism 103 GT of the <em>F13</em> gene (coagulation factor XIII) in 41.9[%] (n=26) of cases. In patients of the control group, these genetic aberrations were found: in 18.5[%] (n=15) of cases a mutation in the <em>F7</em> gene (<em>p</em>0.05) and in 45.7[%] (n=37) in the <em>F13</em> gene (<em>p</em>0.05), respectively.</p>
<p><strong>Conclusion</strong>. Based on the results of a molecular genetic study of factors associated with thrombogenic risk, a statistically significant difference in the frequency of occurrence of polymorphisms of genes involved in the process of thrombosis (polymorphisms: -455 GA of the <em>FGB</em> gene, 807 CT of the <em>ITGA2</em> gene, 1565 TC of the <em>ITGB3</em> gene, -675 5G4G of the <em>PAI-1</em> gene) in patients who had a myocardial infarction, compared with patients without severe concomitant cardiovascular diseases. The frequency of 1691 GA polymorphism of the <em>F5</em> gene, one of the most significant genetic risk factors for thrombosis, reached 4.8[%]. The obtained data on the use of molecular genetic markers of thrombophilia in patients with malignant tumors of thoracoabdominal localization allow us to identify a group of patients with a high risk of developing perioperative myocardial infarction and take additional measures for the prevention and treatment of thrombotic complications.</p>