Аннотация:
Введение. Разработка лекарственного препарата - сложный многоступенчатый процесс, который начинается с изучения физико-химических свойств активной фармацевтической субстанции и подбора на основе полученной информации оптимальной лекарственной формы. Многие биологически активные вещества, в том числе противоопухолевые субстанции, мало растворимы в воде и высокотоксичны. К таким соединениям относятся широко применяемый при терапии рака антагонист фолиевой кислоты - метотрексат и новое производное алкилнитрозомочевины - ормустин. Одним из наиболее приемлемых способов преодоления низкой растворимости является солеобразование. Цель исследования - создание инъекционных лекарственных форм противоопухолевых лекарственных средств путем перевода активного вещества в солевую форму на примере отечественной субстанции ормустина и воспроизведенного препарата метотрексата. Материал и методы. Объекты исследования: субстанция метотрексата сер. ЕР 120813 (Ху Чжоу Чжаньван Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай); субстанция ормустина (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН, Россия). Для проведения исследования использовались различные химические вещества, растворители и реактивы, отвечающие требованиям нормативных документов (ГОСТ, ТУ, российской и зарубежных фармакопей). Результаты. С учетом физико-химических свойств противоопухолевых субстанций разработана парентеральная лекарственная форма ормустина и воспроизведена технология получения растворов метотрексата. Получены водорастворимые соединения за счет солеобразования: для метотрексата в результате добавления гидроксида натрия, для ормустина - растворением в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты. Заключение. Учитывая свойства активных фармацевтических субстанций, предложены: новая оригинальная лекарственная форма «Ормустин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг» и воспроизведенный «Метотрексат, раствор для инъекций 10 мг/мл и 100 мг/мл».
Introduction. To design a drug is a complex multistep process that begins with studies of the physicochemical properties of an active pharmaceutical ingredient and with selection on an optimal formulation on the basis of the information obtained. Many biologically active substances, including antitumor agents, are poorly soluble in water and highly toxic. These compounds include the folic acid antagonist methotrexate that is widely used in the therapy of cancer and the new alkyl nitrosourea derivative ormustine. Salification is one of the most acceptable ways to overcome low solubility. Objective: to design injectable formulations of antitumor drugs, by converting the active ingredient into the salt formulation, in case of the Russian substance ormustine and a generic version of methotrexate. Material and methods. The investigation objects were methotrexate substance ser. EP 120813 (Hu Zhou Zhanwan Pharmaceutical Co., Ltd., China); ormustine substance (I.Ya. Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Branch, Russian Academy of Sciences, Russia). Various chemicals, solvents, and reagents, which met the requirements of regulatory documents (GOST, TU, Russian and foreign pharmacopoeias) were used in the investigation. Results. Taking into account the physicochemical properties of antitumor substances, the investigators designed a parenteral ormustine formulation and reproduced a technology for obtaining methotrexate solutions. Water-soluble compounds were prepared through salification: by adding sodium hydroxide for methotrexate and by dissolving in 0.1 M hydrochloric acid for ormustine. Conclusion. Considering the properties of active pharmaceutical ingredients, the authors proposed a new original Ormustin lyophilisate formulation to prepare an injectable solution 125 mg and generic methotrexate injectable solutions 10 and 100 mg/ml. Орлова О.Л. Ольга Львовна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Николаева Л.Л. Людмила Леонидовна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Дмитриева М.В. Мария Вячеславовна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Ланцова А.В. Анна Владимировна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Полозкова А.П. Алевтина Павловна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Шпрах З.С. Зоя Сергеевна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Кульбачевская Н.Ю. Наталия Юрьевна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Коняева О.И. Ольга Ивановна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Оборотова Н.А. Наталия Александровна «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Orlova O.L. Olga L. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
Nikolaeva L.L. Ludmila L. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Dmitrieva M.V. Maria V. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
Lantsova A.V. Anna V. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
Polozkova A.P. Alevtina P. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
Shprakh Z.S. Zoya S. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Kulbachevskaya N.Y. Natalia Yu. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
Konyaeva O.I. Olga I. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
Oborotova N.A. Natalia A. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia
A METHOD FOR SALIFICATION IN THE TECHNOLOGY OF PREPARING THE INJECTABLE FORMULATIONS OF POORLY SOLUBLE ANTITUMOR COMPOUNDS eng
Метод солеобразования в технологии получения инъекционных лекарственных форм плохо растворимых противоопухолевых соединений
Текст визуальный электронный
Фармация
Russkiy Vrach Publishing House
Т. 68, № 4 С. 17-26
2019
лекарственная форма
formulation
фармацевтическая технология
pharmaceutical technology
солеобразование
salification
метотрексат
methotrexate
Ормустин
Ormustine
Статья
Введение. Разработка лекарственного препарата - сложный многоступенчатый процесс, который начинается с изучения физико-химических свойств активной фармацевтической субстанции и подбора на основе полученной информации оптимальной лекарственной формы. Многие биологически активные вещества, в том числе противоопухолевые субстанции, мало растворимы в воде и высокотоксичны. К таким соединениям относятся широко применяемый при терапии рака антагонист фолиевой кислоты - метотрексат и новое производное алкилнитрозомочевины - ормустин. Одним из наиболее приемлемых способов преодоления низкой растворимости является солеобразование. Цель исследования - создание инъекционных лекарственных форм противоопухолевых лекарственных средств путем перевода активного вещества в солевую форму на примере отечественной субстанции ормустина и воспроизведенного препарата метотрексата. Материал и методы. Объекты исследования: субстанция метотрексата сер. ЕР 120813 (Ху Чжоу Чжаньван Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай); субстанция ормустина (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН, Россия). Для проведения исследования использовались различные химические вещества, растворители и реактивы, отвечающие требованиям нормативных документов (ГОСТ, ТУ, российской и зарубежных фармакопей). Результаты. С учетом физико-химических свойств противоопухолевых субстанций разработана парентеральная лекарственная форма ормустина и воспроизведена технология получения растворов метотрексата. Получены водорастворимые соединения за счет солеобразования: для метотрексата в результате добавления гидроксида натрия, для ормустина - растворением в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты. Заключение. Учитывая свойства активных фармацевтических субстанций, предложены: новая оригинальная лекарственная форма «Ормустин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг» и воспроизведенный «Метотрексат, раствор для инъекций 10 мг/мл и 100 мг/мл».
Introduction. To design a drug is a complex multistep process that begins with studies of the physicochemical properties of an active pharmaceutical ingredient and with selection on an optimal formulation on the basis of the information obtained. Many biologically active substances, including antitumor agents, are poorly soluble in water and highly toxic. These compounds include the folic acid antagonist methotrexate that is widely used in the therapy of cancer and the new alkyl nitrosourea derivative ormustine. Salification is one of the most acceptable ways to overcome low solubility. Objective: to design injectable formulations of antitumor drugs, by converting the active ingredient into the salt formulation, in case of the Russian substance ormustine and a generic version of methotrexate. Material and methods. The investigation objects were methotrexate substance ser. EP 120813 (Hu Zhou Zhanwan Pharmaceutical Co., Ltd., China); ormustine substance (I.Ya. Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Branch, Russian Academy of Sciences, Russia). Various chemicals, solvents, and reagents, which met the requirements of regulatory documents (GOST, TU, Russian and foreign pharmacopoeias) were used in the investigation. Results. Taking into account the physicochemical properties of antitumor substances, the investigators designed a parenteral ormustine formulation and reproduced a technology for obtaining methotrexate solutions. Water-soluble compounds were prepared through salification: by adding sodium hydroxide for methotrexate and by dissolving in 0.1 M hydrochloric acid for ormustine. Conclusion. Considering the properties of active pharmaceutical ingredients, the authors proposed a new original Ormustin lyophilisate formulation to prepare an injectable solution 125 mg and generic methotrexate injectable solutions 10 and 100 mg/ml.