Количественное определение N-гликозидного производного замещенного индоло[2,3a]карбазола в инновационных лекарственных формах

Введение. Среди новых избирательно действующих на опухоли лекарственных веществ значительный научный интерес вызывает гликозидное производное индолокарбазола ЛХС-1269, впервые синтезированное в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.  Блохина» Минздрава России. Экспериментальные исследования свидетельствуют о мультитаргетном механизме действия этого соединения: ЛХС-1269 способно взаимодействовать с несколькими внутриклеточными мишенями и индуцировать разные пути клеточной гибели. Для наиболее эффективного проявления противоопухолевой активности ЛХС-1269 и его доклинического изучения получено несколько инновационных моделей лекарственной формы.Цель исследования – разработка методик количественного определения ЛХС-1269 в фармацевтических композициях, предложенных в процессе поиска оптимальной лекарственной формы.Материалы и методы. В работе использован метод спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях. Изучены спектральные характеристики растворов ЛХС-1269 в диметилформамиде, диметилсульфоксиде (ДМСО) и в смеси растворителей ДМСО–этиловый спирт, а также электронные спектры поглощения вспомогательных веществ в смеси растворителей ДМСО–этиловый спирт. Спектрофотометрические измерения проводили на спектрофотометре Cary 100 (Varian, Inс., Австралия) в диапазоне длин волн от 200 до 500 нм. Стандартный образец – субстанция ЛХС-1269 (ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России).Результаты. Проведенные исследования показали, что растворы ЛХС-1269 в диметилформамиде, ДМСО и смеси растворителей ДМСО–этиловый спирт пригодны для  спектрофотометрических измерений. Разработаны варианты методики количественного определения ЛХС-1269 методом прямой спектрофотометрии в инновационных моделях лекарственной формы, отличающихся содержанием активного вещества и составом вспомогательных веществ: ЛХС-1269 концентрат для  приготовления раствора для  инъекций и  инфузий, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, лиофилизат липосомальный для приготовления дисперсии для инъекций.Заключение. Разработаны методики количественного определения ЛХС-1269 в моделях лекарственной формы. Показано, что предложенные методики применимы для определения ЛХС-1269 в инновационных лекарственных формах, содержащих в качестве вспомогательных веществ полимерные низкомолекулярные солюбилизаторы, липиды, холестерин, моно- или олигосахариды.

Background. A glycoside derivative of indolocarbazole LHS-1269, one of the new drugs selectively affecting tumors, which was first synthesized at the N.N. Blokhin National Medical-Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia, is of particular scientific interest. Experimental studies demonstrated a multi-target mechanism of action of this compound. LHS-1269 interacts with several intracellular targets and induces various pathways of cell death. Several innovative models of the dosage forms were designed to achieve the highest antitumor activity of the compound and to perform further preclinical studies.Aim. To develop the methods for the quantitative determination of LHS-1269 in pharmaceutical compositions proposed as a result of the search for the optimal dosage form.Materials and methods. The study analyzed the spectrophotometric characteristics of LHS-1269 solutions in dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO) and in the mixture of solvents DMSO–ethyl alcohol, as well as electronic absorption spectra of the excipients in the mixture of solvents DMSO–ethyl alcohol. Spectrophotometric measurements were performed on a Cary 100 spectrophotometer (Varian, Inc., Australia) in the wavelength range from 200 to 500 nm. The standard sample is the substance LHS-1269 (N.N.  Blokhin Oncology Research Center of the Ministry of Health of Russia).Results. The carried out studies showed that LHS-1269 solutions in dimethylformamide, DMSO and mixture of DMSO– ethyl alcohol are suitable for spectrophotometric measurements. Several variants of the methodology for the assay of LHS-1269 in various dosage form models that differ in the content of the active substance and the excipients composition have been developed: LHS-1269 concentrate for solution for injection and infusion; lyophilisate for solution for injection; liposomal lyophilisate for dispersion for injection.Conclusion. Techniques for the assay of LHS-1269 in dosage form models have been developed. It has been shown that the developed techniques are applicable for LHS-1269 quantitative determination in innovative dosage forms containing polymeric low molecular weightsolubilizers, lipids, cholesterol, mono- or oligosaccharides as excipients.