Аннотация:
Нефрогенная анемия относится к модифицируемым факторам риска прогрессирования хронической болезни почек и характеризуется снижением уровней гемоглобина, гематокрита и числа циркулирующих эритроцитов. Ранее, в доэритропоэтиновую эпоху, адекватная коррекция анемии у пациентов с хронической болезнью почек осуществлялась преимущественно путем гемотрансфузий. Однако разработка и внедрение в клиническую практику три десятилетия назад рекомбинантного человеческого эритропоэтина революционным образом повлияли на эффективность лечения почечной анемии. Сегодня оно основано на использовании экзогенных эритропоэз-стимулирующих агентов – эпоэтина и его аналогов, а также пероральных или парентеральных введений железа. Вместе с тем данный подход, несмотря на высокую эффективность у большинства пациентов, имеет и отрицательные стороны. Колебания уровня гемоглобина, повышение риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, а также развитие дефицита железа и хронического воспаления становятся дополнительными факторами патогенеза анемии, связанной с почечной недостаточностью. Актуальной остается разработка эффективных и в то же время безопасных методов терапии почечной анемии, создаются новые препараты, основанные главным образом на физиологических подходах. Один из них – фармакологическая активация реакций гипоксия-индуцибельного фактора HIF (англ. hypoxia-inducible factor), основного гормонального регулятора эритропоэза, который стимулирует выработку эндогенного эритропоэтина. У больных с почечной недостаточностью, как известно, активация данного фактора в ответ на гипоксию нарушена, вследствие чего не стимулируется выработка эритропоэтина. В обзорной статье мы рассмотрели новые механистические взгляды на гипоксическую регуляцию эритропоэза и производство эритропоэтина почками, а также изложили вновь обнаруженные взаимосвязи между синтезом эритропоэтина, обменом железа и хроническим воспалением. Кроме того, детально обсуждаются проводимые в настоящее время клинические испытания фармакологических HIF-активаторов (FG-4592, GSK1278863, AKB-6548, BAY85-3934 и др.) в качестве нового всеобъемлющего подхода к лечению нефрогенной анемии. Несмотря на то что первоначальные результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой эффективности HIF-активаторов при лечении почечной анемии (хорошо переносятся, повышают и поддерживают уровень гемоглобина в целевом диапазоне, увеличивают общую способность к связыванию железа и снижают сывороточные уровни как ферритина, так и гепсидина), существуют некоторые проблемы, имеющие отношение к безопасности. Они включают проангиогенные и неблагоприятные сердечно-сосудистые и метаболические осложнения, возможность развития которых должна быть тщательно оценена в долгосрочных клинических испытаниях.
<p>Anemia is a modifiable risk factor for the progression of chronic kidney disease (CKD) and is characterized by a decrease in the hemoglobin level, the hematocrit, and the number of circulating red blood cells. In the pre-erythropoietin era blood transfusion was a common practice for the adequate correction of anemia in patients with CKD. However, a recombinant human erythropoietin, that was developed and implemented into a clinical practice three decades ago, made a revolution in the renal anemia treatment. Today the management of anemia is based on the use of exogenous erythropoiesis-stimulating agents, such as erythropoietin and its analogues, as well as an oral or parenteral administration of iron. Nevertheless, despite of the high efficacy in the majority of patients this approach has a negative side. The hemoglobin excursions, increased risk of cardiovascular complications, as well as the development of iron deficiency and chronic inflammation become additional factors in the pathogenesis of anemia associated with the renal failure. In this regard, the development of effective and safe methods of anemia management in CKD is of immediate interest. New medications based mainly on physiological approach are developed. A pharmacological activation of hypoxia-inducible factor (HIF) response is one of them. HIF is the main hormonal regulator of erythropoiesis that stimulates the production of endogenous erythropoietin. It is known that in patients with renal failure, the activation of this factor in response to hypoxia is compromised, resulting in a lack of erythropoietin production. This review covers the new mechanistic views on the hypoxic regulation of erythropoiesis and the production of erythropoietin by the kidneys, and presents the newly discovered interactions between the synthesis of erythropoietin, iron metabolism, and the chronic inflammation. Besides that, ongoing clinical trials of pharmacological HIF activators, such as FG-4592, GSK1278863, AKB-6548, BAY85-3934 are also discussed as a new comprehensive and physiological approach for the treatment of anemia associated with CKD. Preliminary results of the clinical trials demonstrated a high efficiency of HIF activators in the treatment of renal anemia including a high tolerability, an increase in hemoglobin level and its maintenance in the target range, an increase in general capacity for iron binding and a reduction in the serum levels of both ferritin and hepcidin. However, there are some safety-related problems that include proangiogenic and adverse cardiovascular and metabolic complications, so the possibility of their development should be thoroughly studied in long-term clinical trials. </p> Айтбаев К.А. НИИ молекулярной биологии и медицины
Муркамилов И.Т. Киргизская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева
Фомин В.В. Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России
НИИ молекулярной биологии и медицины
Scientific and Research Institute of Molecular Biology and Medicine
Киргизская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева
Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Aitbaev K.A. Scientific and Research Institute of Molecular Biology and Medicine
Murkamilov I.T. Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev
Fomin V.V. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Anemia of chronic kidney disease: novel physiological approaches to therapy based on simulation of hypoxic response eng
Нефрогенная анемия: новые физиологические подходы к терапии на основе имитации гипоксических ответов
Текст визуальный электронный
Альманах клинической медицины
Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)
Т. 45, № 7 С. 565-574
2017
анемия
anemia
хроническая болезнь почек
chronic kidney disease
эритропоэтин
erythropoietin
воспаление
inflammation
железо
iron
клинические испытания
clinical trials
HIF-активаторы
HIF activators
Статья
Нефрогенная анемия относится к модифицируемым факторам риска прогрессирования хронической болезни почек и характеризуется снижением уровней гемоглобина, гематокрита и числа циркулирующих эритроцитов. Ранее, в доэритропоэтиновую эпоху, адекватная коррекция анемии у пациентов с хронической болезнью почек осуществлялась преимущественно путем гемотрансфузий. Однако разработка и внедрение в клиническую практику три десятилетия назад рекомбинантного человеческого эритропоэтина революционным образом повлияли на эффективность лечения почечной анемии. Сегодня оно основано на использовании экзогенных эритропоэз-стимулирующих агентов – эпоэтина и его аналогов, а также пероральных или парентеральных введений железа. Вместе с тем данный подход, несмотря на высокую эффективность у большинства пациентов, имеет и отрицательные стороны. Колебания уровня гемоглобина, повышение риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, а также развитие дефицита железа и хронического воспаления становятся дополнительными факторами патогенеза анемии, связанной с почечной недостаточностью. Актуальной остается разработка эффективных и в то же время безопасных методов терапии почечной анемии, создаются новые препараты, основанные главным образом на физиологических подходах. Один из них – фармакологическая активация реакций гипоксия-индуцибельного фактора HIF (англ. hypoxia-inducible factor), основного гормонального регулятора эритропоэза, который стимулирует выработку эндогенного эритропоэтина. У больных с почечной недостаточностью, как известно, активация данного фактора в ответ на гипоксию нарушена, вследствие чего не стимулируется выработка эритропоэтина. В обзорной статье мы рассмотрели новые механистические взгляды на гипоксическую регуляцию эритропоэза и производство эритропоэтина почками, а также изложили вновь обнаруженные взаимосвязи между синтезом эритропоэтина, обменом железа и хроническим воспалением. Кроме того, детально обсуждаются проводимые в настоящее время клинические испытания фармакологических HIF-активаторов (FG-4592, GSK1278863, AKB-6548, BAY85-3934 и др.) в качестве нового всеобъемлющего подхода к лечению нефрогенной анемии. Несмотря на то что первоначальные результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой эффективности HIF-активаторов при лечении почечной анемии (хорошо переносятся, повышают и поддерживают уровень гемоглобина в целевом диапазоне, увеличивают общую способность к связыванию железа и снижают сывороточные уровни как ферритина, так и гепсидина), существуют некоторые проблемы, имеющие отношение к безопасности. Они включают проангиогенные и неблагоприятные сердечно-сосудистые и метаболические осложнения, возможность развития которых должна быть тщательно оценена в долгосрочных клинических испытаниях.
<p>Anemia is a modifiable risk factor for the progression of chronic kidney disease (CKD) and is characterized by a decrease in the hemoglobin level, the hematocrit, and the number of circulating red blood cells. In the pre-erythropoietin era blood transfusion was a common practice for the adequate correction of anemia in patients with CKD. However, a recombinant human erythropoietin, that was developed and implemented into a clinical practice three decades ago, made a revolution in the renal anemia treatment. Today the management of anemia is based on the use of exogenous erythropoiesis-stimulating agents, such as erythropoietin and its analogues, as well as an oral or parenteral administration of iron. Nevertheless, despite of the high efficacy in the majority of patients this approach has a negative side. The hemoglobin excursions, increased risk of cardiovascular complications, as well as the development of iron deficiency and chronic inflammation become additional factors in the pathogenesis of anemia associated with the renal failure. In this regard, the development of effective and safe methods of anemia management in CKD is of immediate interest. New medications based mainly on physiological approach are developed. A pharmacological activation of hypoxia-inducible factor (HIF) response is one of them. HIF is the main hormonal regulator of erythropoiesis that stimulates the production of endogenous erythropoietin. It is known that in patients with renal failure, the activation of this factor in response to hypoxia is compromised, resulting in a lack of erythropoietin production. This review covers the new mechanistic views on the hypoxic regulation of erythropoiesis and the production of erythropoietin by the kidneys, and presents the newly discovered interactions between the synthesis of erythropoietin, iron metabolism, and the chronic inflammation. Besides that, ongoing clinical trials of pharmacological HIF activators, such as FG-4592, GSK1278863, AKB-6548, BAY85-3934 are also discussed as a new comprehensive and physiological approach for the treatment of anemia associated with CKD. Preliminary results of the clinical trials demonstrated a high efficiency of HIF activators in the treatment of renal anemia including a high tolerability, an increase in hemoglobin level and its maintenance in the target range, an increase in general capacity for iron binding and a reduction in the serum levels of both ferritin and hepcidin. However, there are some safety-related problems that include proangiogenic and adverse cardiovascular and metabolic complications, so the possibility of their development should be thoroughly studied in long-term clinical trials. </p>