Аннотация:
Цель - расширить представления о молекулярно-биохимических изменениях при пролапсе гениталий (ПГ) на основании изучения иммуногистохимических и морфологических особенностей в соединительнотканных структурах связочного аппарата тазового дна и их обусловленности генетическими полиморфизмами MMP/TIMP. Материалы и методы. Обследованы 178 женщин в возрасте от 35 до 65 лет, 134 из них - с рецидивами ПГ (после гистерэктомии влагалищным доступом в связи с полным и неполным выпадением матки и стенок влагалища), рандомизированы по группам: 1-я (n=86) - с проявлениями недифференцированной дисплазии соединительной ткани - ДСТ (11,7 балла в среднем); 2-я (n=48) - без признаков ДСТ. Контрольную 3-ю группу (n=44) составили здоровые женщины без признаков ПГ (у 15 проведена гистерэктомия абдоминальным доступом по поводу гиперпластических процессов матки). Использованы морфологический метод исследования, иммуногистохимический - для оценки биоптатов тканей крестцово-маточных и круглых связок матки, экспрессия матриксных металлопротеиназ (ММР) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMP), генотипирование методом полимеразной цепной реакции полиморфизмов ММР/TIMP. Результаты. При морфологическом исследовании связочного аппарата женщин с ПГ выявлены значительное фиброзирование, более грубые коллагеновые септы между пучками гладкомышечных волокон и дистрофические изменения отдельных гладкомышечных клеток. В группе с ПГ и признаками ДСТ в 65[%] образцов выявлены диффузная атрофия, гиалиновая или муцинозная дегенерация гладкомышечной ткани и выраженный отек внеклеточного матрикса. Патобиохимию нарушений при тазовой десценции определяли дисбаланс содержания коллагенов I и III типа с преобладанием последнего, менее прочного; снижение уровня эластина на фоне его значительной фрагментации. Наибольшую выраженность тканевой деградации отмечали у женщин с ПГ и проявлениями ДСТ за счет повышенных уровней ММР-1, -2; содержание TIMP-1 в группе было наименьшим. Ассоциативные связи с развитием ПГ были установлены у женщин с признаками ДСТ для генетических полиморфизмов: rs3918242 СТ гена MMP9 - 0,54 (p=0,007; отношение шансов - ОШ 3,2; 95[%] доверительный интервал - ДИ 1,3-7,6), rs17576 AG гена ММР9 (0,62 против 0,32, p=0,01; ОШ 2,9; 95[%] ДИ 1,2-7,0); rs3025058 5A6A гена ММP3 (0,52 против 0,45, p=0,009; ОШ 3,7; 95[%] ДИ 1,3-10,1); rs2285053 (rs2285052) СТ гена ММР2 (0,44 против 0,27, p=0,007; ОШ 3,2; 95[%] ДИ 1,3-7,5). Статистическая значимость для групп сохранялась после введения поправки на множественные сравнения. Заключение. Полученные данные позволяют раскрыть патогенетические аспекты ПГ - превалирование процессов деградации внеклеточного матрикса в условиях диспластического морфогенеза. Установлены генетические предикторы ремоделирования тазового дна с формированием его несостоятельности, позволяющие расширить спектр диагностических возможностей прогрессирования заболевания на начальных стадиях или определить риск его рецидивирования после оперативного лечения. Персонификация ведения женщин групп риска предусматривает исключение или модификацию всех предрасполагающих к развитию заболевания факторов, проведение своевременных лечебно-профилактических мероприятий.
Objective - to expand the conception of molecular and biochemical changes in genital prolapse (GP) based on the study of morphological and immunohistochemical features in connective tissue structures of the ligamentous apparatus of the pelvic floor and their dependence on genetic polymorphisms MMP/TIMP. Materials and methods. The study involved 178 women aged 35 to 65, 134 of them with GP relapses (after hysterectomy by vaginal access because of a total and partial uterus and vaginal walls prolapse). Patients were randomized into the following groups: 1 - with manifestations of undifferentiated connective tissue dysplasia - CTD (11.7 points on average; n=86); 2 - with no CTD signs (n=48). Control group 3 consisted of healthy women without any GP signs (among 15 patients abdominal hysterectomy was performed in connection with uterus hyperplastic processes); n=44. Used. Morphological method of studies, immunohistochemical (to assess tissue biopsies of sacrum-uterine and round uterine ligaments), the expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMPs), genotyping by polymerase chain reaction of MMP/TIMP polymorphisms. Results. The morphological study of women’s ligamentous apparatus in cases with GP revealed significant fibrosis, coarser collagen septa among bundles of smooth muscle fibers and degenerative changes in individual smooth muscle cells. The group with GP and CTD features showed diffuse atrophy, hyaline or mucinous degeneration of smooth muscle tissue and evident edema of extracellular matrix in 65[%] of samples. Pathobiochemical disorders in cases of pelvic descencia were determined by an imbalance in collagen type I and III content, with the predominance of the latter, less durable; a decrease in elastin levels and its considerable fragmentation. The greatest expression of tissue degradation was observed among women with GP and CTD manifestations on account of increased MMP-1 and -2 levels; TIMP-1 content was lowest in the group. Associations with GP development have been established among women with CTD signs for genetic polymorphisms: rs3918242 СT gene MMP9 (0.54) (p=0.007; OR 3.2; 95[%] CI 1.3-7.6), rs17576 AG gene MMP9 (0.62 vs. 0.32, p=0.01; OR 2.9; 95[%] CI 1.2-7.0); rs3025058 5A6A gene MMP3 (0.52 vs. 0.45, p=0.009; OR 3.7; 95[%] CI 1.3-10.1); rs2285053 (rs2285052) CT gene MMP2 (0.44 vs. 0.27, p=0.007; OR 3.2; 95[%] CI 1.3-7.5). Statistical significance for the groups was preserved after the correction for multiple comparisons. Conclusion. The data obtained reveal pathogenetic aspects of genital prolapse - the prevalence of extracellular matrix degradation in a dysplastic morphogenesis. Genetic predictors of pelvic floor remodeling including the formation of its insolvency were established, allowing to extend the range of diagnostic possibilities of the disease progression at early stages or detection the risk of recurrence after surgical treatment. Personification of high-risk groups conducting provides for the exclusion or modification of all the factors predisposing to the development of the disease and performing timely treatment and preventive measures. Ханзадян М.Л. Российский университет дружбы народов
Радзинский В.Е. Виктор Евсеевич Российский университет дружбы народов
Демура Т.А. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
Донников А.Е. «НПФ ДНК-Технология»
Российский университет дружбы народов
RUDN University
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
«НПФ ДНК-Технология»
Company DNA-Technology LLC
Khanzadian M.L. RUDN University
Radzinskiy V.E. RUDN University
Demura T.A.
Donnikov A.E. Company DNA-Technology LLC
Markers of connective tissue remodeling in genital prolapse eng
Маркеры ремоделирования соединительной ткани при пролапсе гениталий
Текст визуальный электронный
Гинекология
Consilium Medicum
Т. 18, № 3 С. 59-66
2016
пролапс гениталий
pelvic organ prolapse
дисплазия соединительной ткани
dysplasia of connective tissue
коллаген
collagen
эластин
elastin
внеклеточный матрикс
extracellular matrix
матриксные металлопротеиназы
matrix metalloproteinase
тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ
tissue inhibitors matrix metalloproteinase
генетические полиморфизмы
genetic polymorphisms
Статья
Цель - расширить представления о молекулярно-биохимических изменениях при пролапсе гениталий (ПГ) на основании изучения иммуногистохимических и морфологических особенностей в соединительнотканных структурах связочного аппарата тазового дна и их обусловленности генетическими полиморфизмами MMP/TIMP. Материалы и методы. Обследованы 178 женщин в возрасте от 35 до 65 лет, 134 из них - с рецидивами ПГ (после гистерэктомии влагалищным доступом в связи с полным и неполным выпадением матки и стенок влагалища), рандомизированы по группам: 1-я (n=86) - с проявлениями недифференцированной дисплазии соединительной ткани - ДСТ (11,7 балла в среднем); 2-я (n=48) - без признаков ДСТ. Контрольную 3-ю группу (n=44) составили здоровые женщины без признаков ПГ (у 15 проведена гистерэктомия абдоминальным доступом по поводу гиперпластических процессов матки). Использованы морфологический метод исследования, иммуногистохимический - для оценки биоптатов тканей крестцово-маточных и круглых связок матки, экспрессия матриксных металлопротеиназ (ММР) и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (TIMP), генотипирование методом полимеразной цепной реакции полиморфизмов ММР/TIMP. Результаты. При морфологическом исследовании связочного аппарата женщин с ПГ выявлены значительное фиброзирование, более грубые коллагеновые септы между пучками гладкомышечных волокон и дистрофические изменения отдельных гладкомышечных клеток. В группе с ПГ и признаками ДСТ в 65[%] образцов выявлены диффузная атрофия, гиалиновая или муцинозная дегенерация гладкомышечной ткани и выраженный отек внеклеточного матрикса. Патобиохимию нарушений при тазовой десценции определяли дисбаланс содержания коллагенов I и III типа с преобладанием последнего, менее прочного; снижение уровня эластина на фоне его значительной фрагментации. Наибольшую выраженность тканевой деградации отмечали у женщин с ПГ и проявлениями ДСТ за счет повышенных уровней ММР-1, -2; содержание TIMP-1 в группе было наименьшим. Ассоциативные связи с развитием ПГ были установлены у женщин с признаками ДСТ для генетических полиморфизмов: rs3918242 СТ гена MMP9 - 0,54 (p=0,007; отношение шансов - ОШ 3,2; 95[%] доверительный интервал - ДИ 1,3-7,6), rs17576 AG гена ММР9 (0,62 против 0,32, p=0,01; ОШ 2,9; 95[%] ДИ 1,2-7,0); rs3025058 5A6A гена ММP3 (0,52 против 0,45, p=0,009; ОШ 3,7; 95[%] ДИ 1,3-10,1); rs2285053 (rs2285052) СТ гена ММР2 (0,44 против 0,27, p=0,007; ОШ 3,2; 95[%] ДИ 1,3-7,5). Статистическая значимость для групп сохранялась после введения поправки на множественные сравнения. Заключение. Полученные данные позволяют раскрыть патогенетические аспекты ПГ - превалирование процессов деградации внеклеточного матрикса в условиях диспластического морфогенеза. Установлены генетические предикторы ремоделирования тазового дна с формированием его несостоятельности, позволяющие расширить спектр диагностических возможностей прогрессирования заболевания на начальных стадиях или определить риск его рецидивирования после оперативного лечения. Персонификация ведения женщин групп риска предусматривает исключение или модификацию всех предрасполагающих к развитию заболевания факторов, проведение своевременных лечебно-профилактических мероприятий.
Objective - to expand the conception of molecular and biochemical changes in genital prolapse (GP) based on the study of morphological and immunohistochemical features in connective tissue structures of the ligamentous apparatus of the pelvic floor and their dependence on genetic polymorphisms MMP/TIMP. Materials and methods. The study involved 178 women aged 35 to 65, 134 of them with GP relapses (after hysterectomy by vaginal access because of a total and partial uterus and vaginal walls prolapse). Patients were randomized into the following groups: 1 - with manifestations of undifferentiated connective tissue dysplasia - CTD (11.7 points on average; n=86); 2 - with no CTD signs (n=48). Control group 3 consisted of healthy women without any GP signs (among 15 patients abdominal hysterectomy was performed in connection with uterus hyperplastic processes); n=44. Used. Morphological method of studies, immunohistochemical (to assess tissue biopsies of sacrum-uterine and round uterine ligaments), the expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMPs), genotyping by polymerase chain reaction of MMP/TIMP polymorphisms. Results. The morphological study of women’s ligamentous apparatus in cases with GP revealed significant fibrosis, coarser collagen septa among bundles of smooth muscle fibers and degenerative changes in individual smooth muscle cells. The group with GP and CTD features showed diffuse atrophy, hyaline or mucinous degeneration of smooth muscle tissue and evident edema of extracellular matrix in 65[%] of samples. Pathobiochemical disorders in cases of pelvic descencia were determined by an imbalance in collagen type I and III content, with the predominance of the latter, less durable; a decrease in elastin levels and its considerable fragmentation. The greatest expression of tissue degradation was observed among women with GP and CTD manifestations on account of increased MMP-1 and -2 levels; TIMP-1 content was lowest in the group. Associations with GP development have been established among women with CTD signs for genetic polymorphisms: rs3918242 СT gene MMP9 (0.54) (p=0.007; OR 3.2; 95[%] CI 1.3-7.6), rs17576 AG gene MMP9 (0.62 vs. 0.32, p=0.01; OR 2.9; 95[%] CI 1.2-7.0); rs3025058 5A6A gene MMP3 (0.52 vs. 0.45, p=0.009; OR 3.7; 95[%] CI 1.3-10.1); rs2285053 (rs2285052) CT gene MMP2 (0.44 vs. 0.27, p=0.007; OR 3.2; 95[%] CI 1.3-7.5). Statistical significance for the groups was preserved after the correction for multiple comparisons. Conclusion. The data obtained reveal pathogenetic aspects of genital prolapse - the prevalence of extracellular matrix degradation in a dysplastic morphogenesis. Genetic predictors of pelvic floor remodeling including the formation of its insolvency were established, allowing to extend the range of diagnostic possibilities of the disease progression at early stages or detection the risk of recurrence after surgical treatment. Personification of high-risk groups conducting provides for the exclusion or modification of all the factors predisposing to the development of the disease and performing timely treatment and preventive measures.