Подавление роста и метастазирования ксенографтной аденокарциномы легкого 4-алкил - замещенным производным 2-аминохромена

Цель. Изучение противоопухолевого и антиметастатического действия, а также возможных механизмов его формирования одного из представителей группы - вещества АХ-554 (2-Аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо [d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноат) на in vivo - модели с использованием ксенографта аденокарциномы легкого. Материалы и методы. На модели гетеротопического ксенографта аденокарциномы легкого в опытах на 40 иммунодефицитных мышах - самках nu/nu BALB/c изучили противоопухолевое и антиметастатическое действие вещества АХ-554 при курсовом внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг в течение 7 сут, а также его влияние на количественное содержание в опухолевой ткани онкомаркеров TUBB3, ALK и c-MET/HGF. Животные были разделены на 4 группы по 10 особей в каждой: интактные мыши, контроль, группа препарата сравнения, основная группа. В качестве препарата сравнения использовали циклофосфамид.Результаты. Соединение АХ-554 при сравнении с контролем в 7,5 раза ( р =0,001) замедляет темп роста и размер первичного опухолевого узла, обладает антиметастатическим эффектом, до 103±2 сут увеличивает продолжительность жизни носителей опухоли ( р =0,001 при сравнении с контролем; р =0,03 при сравнении с циклофосфамидом) и способно индуцировать стойкую ремиссию в 60[%] наблюдений. Установленный эффект обусловлен активацией апоптоза опухолевых клеток и ингибированием процесса их деления вследствие снижения тканевой концентрации ALK до 2,77±0,54 нг/мл ( р =0,001 при сравнении с контролем и циклофосфамидом). Результаты получены на опухолевой системе без признаков фармакорезистентности к АХ-554, что подтверждается отсутствием различий уровня c-MET/HFG в ткани опухоли во всех исследуемых группах (0,16±0,07 нг/мл - контроль; 0,09±0,03 нг/мл - циклофосфамид; 0,10±0,04 нг/мл - АХ-554).Выводы. Соединение АХ-554 обладает большей, чем циклофосфамид, силой противоопухолевого действия в отношении первичного опухолевого узла и антиметастатической активностью; в 3,3 раза при сравнении с контролем увеличивает продолжительность жизни животных с опухолью и вызывает индукцию ремиссии злокачественного процесса у 60[%] мышей. Противобластомный эффект соединения обусловлен анти-ALK-опосредованной активацией апоптоза опухолевых клеток и подавлением процессов клеточной пролиферации.

Aim. To study antitumor and anti - metastatic action of AKh-554, 2-Aminium-7-(Diethylamino)-4-(4-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-4H-chromene-3-carbonytril N-Acetylamino - ethanoate, on in vivo model of lung adenocarcinoma patient - derived xenograft model. Materials and methods. In 40 immunodeficient nu/nu BALB/c female mice with heterotopic patient - derived lung adenocarcinoma xenograft model antitumor and anti - metastatic effects of 2-aminochromene derivative, AKh-554 at dose 50 mg/kg intragastrically during 7 days, were explored. Laboratory animals were randomly designated into four groups - intact mice, control, referent drug and main group. We used Cyclophosphamide as referent drug. In the tumor tissue of the animals treated with the derivative through intragastric rout we quantitively detected TUBB3, ALK and c-MET/HFG levels.Results. AKh-554 more than 7.5 times decreases both the growth rate and size of xenograft tumor when compared with control group ( p =0.001), and possesses an anti - metastatic effect. Experimental treatment up to 103±2 days increases the lifespan of tumor carriers ( p =0.001 when compared with the control; p =0.03 when compared with cyclophosphamide), and induces remission in 60[%] of all cases. The established effect is due to activation of tumor cells apoptosis associated with decrease in tumor tissue ALK concentration (2.77±0.54 ng/ml; p =0.001 when compared with the control and cyclophosphamide). Experimental models demonstrate no signs of pharmacological resistance to AX-554, which is confirmed by the absence of differences of c-MET/HFG tissue level in all the studied groups (0.16±0.07 ng/ml - control; 0.09±0.03 ng/ml - Cyclophosphamide; 0.10±0.04 ng/ml - AKh-554).Conclusions. AKh-554 more effectively than Cyclophosphamide inhibits xenograft tumor growth and its metastatic activity. The compound increases more than 3.3 times when compared with the control the lifespan of experimental animals and induces remission of the malignant process in 60[%] of tumor carriers. The compound anticancer property is due to anti-ALK-mediated activation of tumor cells’ apoptosis and suppression of cell proliferation processes.